Psychose als evolutionair adaptief mechanisme bij omgevingsverandering; pleidooi voor een functioneel verklaringsmodel.

Auteurs:

Floortje E. Scheepers, kinder- en jeugdpsychiater, UMC Utrecht, afdeling psychiatrie

Jos de Mul, filosoof, Erasmus Universiteit, Erasmus School of Philosophy

Frits Boer, kinder- en jeugdpsychiater niet praktiserend, AMC Amsterdam, afdeling kinder- en jeugdpsychiatrie

Witte J. Hoogendijk, psychiater, Erasmus Medisch Centrum, afdeling psychiatrie

Correspondentieadres:

Floortje E. Scheepers, UMC Utrecht, afdeling psychiatrie, Heidelberglaan 100,

3584 CX Utrecht; This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Achtergrond

Evolutie

Homo sapiens heeft zich in de afgelopen 315.000 jaar ontwikkeld en alle andere homo (sub) soorten overleefd. Een belangrijk kenmerk van Homo sapiens is zijn grote hersenomvang en het beschikken over abstract denken, hogere executieve functies en taal, die vermogens als zelfreflectie, theory of mind, en creativiteit mogelijk maken (Wynn & Coolidge 2011). Een waarschijnlijk even unieke, maar minder gunstige menselijke eigenschap, is het kunnen ontwikkelen van psychotische symptomen. Evolutionair gezien is het belangrijker om in de reproductieve periode gunstige genen te verspreiden dan het nadien kunnen overleven.  Dit roept de vraag op hoe genen die ons kwetsbaar maken voor psychotische stoornissen, optredend tijdens de reproductieve periode en vruchtbaarheid verminderend, zich in de populatie hebben kunnen handhaven (Power e.a. 2013).

Het evolutionaire mysterie van psychotische stoornissen

Er zijn verschillende hypothesen aangedragen voor de oplossing van het ‘evolutionaire mysterievan psychische stoornissen, maar nog geen die geheel overtuigt (zie voor een uitvoeriger bespreking Keller & Miller 2006; Uher 2009; Van Dongen & Boomsma 2013). Ten eerste is gedacht aan een wanverhouding tussen onze hersenen en de moderne maatschappij, naar analogie met het vermogen vet op te slaan om te kunnen overleven in perioden van weinig voedsel, dat in de moderne Westerse wereld tot obesitas kan leiden vanwege de overvloed aan voedsel. Omdat psychotische stoornissen ook voorkomen in traditionelere of premoderne culturen en daar even maladatief zijn, is deze wanverhouding-hypothese minder aannemelijk. In de tweede plaats is overwogen dat er sprake kan zijn van een ‘trade-off’, waarbij de baten opwegen tegen de aanzienlijke kosten. Dit wordt wel ‘balancing selection’ genoemd. Zo zou bijvoorbeeld creativiteit kunnen ontstaan ten koste van psychische kwetsbaarheid. De ‘balancing selection’-hypothese is evenmin aannemelijk, omdat zich logischerwijs tijdens de evolutie van de mens alternatieve adaptieve eigenschappen zouden hebben ontwikkeld die met minder kosten voor de gunstige eigenschappen gepaard zouden gaan.

Een derde verklaring is polygenetische mutatie-selectie, die  veronderstelt dat nieuwe mutaties van genen die hersenfuncties aantasten een prominente rol spelen bij complexe psychische stoornissen. Dit zou de beste verklaring kunnen zijn voor psychische stoornissen met duidelijke schade voor voortplanting, een toename van het risico naarmate ouders ouder zijn en associaties met chromosoomafwijkingen. Er wordt beweerd dat veel individueel zeldzame en evolutionair recente genetische variaties geestelijke gezondheid verminderen, hetgeen tot stoornissen als schizofrenie kan leiden. Ofschoon deze de novo mutaties uit de genenpoel zullen worden gewied, draagt een mens gemiddeld 500 verschillende gen mutaties, die potentieel schadelijk zijn voor hersenfuncties en zo tot een continue verdeling van kwetsbaarheid leiden. De laatste hypothese strookt niet met de bevindingen van Srinivasan e.a. (2015), die suggereren dat er polygenetische overlap bestaat tussen schizofrenie en genetische patronen uit de allervroegste menselijke evolutie. Maar schizofrenie is een complex cluster van verschillende symptomen (psychotische, cognitieve, negatieve), die ontstaan kunnen zijn langs verschillende evolutionaire wegen. Het is denkbaar dat genen die met psychotische symptomen samenhangen al langer in de genenpoel aanwezig zijn (en dus normaal worden gevonden), terwijl andere genen die tot cognitieve kwetsbaarheid leiden, voortdurend veranderen door polygenetische mutatie-selectie. Met andere woorden, psychotische symptomen kunnen om een specifieke evolutionaire reden een reeds lang bestaand gezond verschijnsel zijn, terwijl een afgenomen mentaal vermogen met cognitieve achteruitgang het gevolg kan zijn van meerdere verschillende mutaties tijdens de evolutie. Schizofrenie kan dan in essentie n het best worden begrepen als een aspecifieke cognitieve stoornis (in plaats van een ‘psychotische stoornis’), die wordt veroorzaakt door een breed spectrum aan genen, die de hersenen kwetsbaar of minder adaptief maken voor de omgeving (Van Dongen & Boomsma 2013). Dit leidt tot de vierde hypothese, dat op zichzelf staande psychotische symptomen misschien moeten worden gezien als een nuttig mechanisme, nodig om te overleven in een specifieke context (Beck & Bredemeier 2016). Dit adaptieve mechanisme wordt pas disfunctioneel wanneer een onderliggende kwetsbaarheid van de hersenen maakt dat het onvoldoende wordt gereguleerd. Daarbij kan het zijn dat die kwetsbaarheid niet op zichzelf staat, maar afhankelijk is van de omgeving, zoals Belsky e.a. (2009) stellen met hun differentiële ontvankelijkheidsmodel.

 De laatste twintig jaar is intensief onderzoek gedaan op psychosegebied. Daarbij is een breed scala aan methoden gebruikt, zoals magnetische resonantie imaging (MRI), elektro-encefalografie (EEG), genetica, farmacologie, fysiologie,  neuroendocrinologie en diermodellen. Ondanks alle inspanningen konden resultaten soms maar moeilijk worden gerepliceerd en waren de meeste bevindingen op populatieniveau, met beperkte individuele en klinische relevantie (Kapur 2011). Verder waren de bevindingen niet altijd specifiek voor psychotische stoornissen, omdat de multipele genen, en de veranderingen van EEG/MRI en fysiologie ook bij andere psychische stoornissen werden gevonden (Sullivan e.a. 2012) en/of (in mindere mate) bij broers/zussen zonder psychiatrische symptomen of gezonde controles (Medema e.a. 2016). Een direct oorzakelijk verband tussen een specifiek abnormaal substraat en psychotische symptomen werd nooit gevonden. Wanneer we psychotische symptomen zien als een natuurlijke adaptieve reactie op specifieke omstandigheden, hoeft dit niet te verbazen.

Psychiatrische symptomen als adaptieve reactie, een evolutionaire interpretatie

Psychiatrische stoornissen zijn categorieën van symptoom clusters. Geïsoleerde symptomen als angst, een depressieve stemming en psychose vertonen een enorme overlap tussen stoornissen (Goekoop & Goekoop 2014). Sommige van deze geïsoleerde symptomen zijn bekende, natuurlijke adaptieve mechanismen in een specifieke omgevingscontext. Zo is angst een functioneel mechanisme bij gevaar en kan een depressieve stemming functioneel zijn voor iemand die moet herstellen van het verlies van een dierbare of van een lichamelijke ziekte. Deze symptomen worden pas ‘stoornissen’ wanneer ze onbeheersbaar worden. Dit kan verklaren waarom deze ‘psychiatrische genen’ nooit door natuurlijke selectie zijn geëlimineerd. We moeten nu eenmaal angstig of depressief kunnen worden, net zoals we koorts moeten kunnen krijgen om het immuunsysteem te activeren bij een virusinfectie. Genen elimineren die geassocieerd zijn met deze afweermechanismen is vanuit een evolutionair gezichtspunt nadelig. Wanneer we niet gaan rennen bij dreiging, of wanneer we niet terugschakelen bij depressie na grote lichamelijke of psychische stress, brengen we ons leven of ons lichaam in gevaar. De mate waarin mensen responsief/sensitief zijn voor de omgeving verschilt, ten goede of ten kwade (Belsky e.a. 2009).

Onder welke omstandigheden hebben we psychotische symptomen nodig?

Psychotische symptomen bestaan uit hallucinaties, wanen en verward gedrag. Hallucinaties zijn visuele, gehoors-, reuk-, smaak-, tast- of viscerale waarnemingen zonder overeenkomstige externe prikkels. Wanen zijn gedachten en overtuigingen die niet overeenkomen met de gedachten en overtuigingen van anderen in de buitenwereld, en verward of verstoord gedrag is gedrag dat ineffectief en doelloos is. Zo bezien is een psychose een geestesgesteldheid waarin realiteitsbesef ontbreekt. Maar deze psychotische geestesgesteldheid is veel complexer dan een cluster van disfunctionele kenmerken. Om, bijvoorbeeld, de grens tussen het innerlijke zelf en de buitenwereld te kunnen verliezen moeten we in de eerste plaats beseffen dat er een innerlijke wereld is. Met andere woorden, we hebben zelfbewustzijn nodig. Zelfbewustzijn is iets anders dan bewustzijn, dat ook voorkomt bij dieren en een betrekkelijk eenvoudig besef van de omgeving behelst. Het wordt gekenmerkt door een eerste-persoonsperspectief perspectief. Zelfbewustzijn is, filosofisch gezien, het vermogen zich excentrisch tot zichzelf te verhouden, over zichzelf te kunnen reflecteren en eigen gedachten, gedragingen en lichaam vanuit een derde-persoonsperspectief kunnen observeren en objectiveren. Zoals Plessner (1975) het formuleert: menselijke wezens – moderne Homo sapiens – leven niet alleen (net als planten), en beleven niet alleen dat zij leven (net als andere dieren), maar beleven ook hun beleving. (een kwaliteit die uniek is voor mensen en waarschijnlijk enkele andere hogere zoogdieren). Of, om het te formuleren in termen van belichaming: mensen zijn niet alleen hun lichaam (zoals planten), zij bezitten en gebruiken hun lichaam ook (net als dieren), maar kunnen daarenboven ook buiten hun lichaam treden (Plessner,1975). Dit zou het vermogen tot complexe ‘psychotische’ ervaringen kunnen verklaren.De excentrische positie is zowel een zegen als een vloek. De objectiverende blik op zichzelf maakt het mensen mogelijk hun levensvorm  uit te breiden met talrijke culturele artefacten en praktijken. Mensen zijn om die reden kunstmatig van nature en dat maakt dat zij zich snel kunnen aanpassen aan verschillende en veranderende omstandigheden. Maar de complexiteit van dit evolutionaire voordeel maakt ook dat mensen fundamenteel vervreemden van de wereld en zichzelf: ‘Als een excentrisch wezen, is de mens niet in evenwicht, hij is zonder plaats, staat buiten de tijd in het niets, hij wordt gekenmerkt door een fundamentele thuisloosheid. Hij moet altijd nog ‘iets’ worden en een evenwicht voor zichzelf creëren (Plessner 1975, p. 385; De Mul, 2014).

Binnen dit perspectief kan taal worden gezien als een bron van zelf-objectivering, een gereedschap om herinneringen in een oorzakelijk narratief perspectief te plaatsen en nieuwe werkelijkheden te scheppen. Taal speelt een cruciale rol in het bewuste besef van onze verhouding tot de wereld, tot anderen in complexe sociale interacties en tot onszelf. Tegelijkertijd is gaat de taal gepaard met een bewustzijn van de onoverbrugbare kloof tussen ‘de woorden en de dingen.’ Interessant genoeg speelt dit bewuste besef ook een rol bij psychosen (Fuchs e.a. 2017). De evolutie van taal en van schizofrenie werden al eerder met elkaar in verband gebracht door Murphy en Benítez-Burraco (2016).

Psychotische symptomen worden gezien bij bijna 17% van de normale bevolking (Linscott & van Os 2012). Vooral tijdens de adolescentie kunnen oppervlakkige psychotische symptomen voorkomen (bij 40-66%), zonder andere tekenen van disfunctioneren (Verdoux e.a. 1998). Dit versterkt de opvatting dat psychotische symptomen op zichzelf een normaal verschijnsel kunnen zijn, gebaseerd op het eerder genoemde menselijke vermogen tot zelf-bewustzijn.

Onderzoeksbevindingen

Neurotransmitters

Het is bekend dat het blokkeren van dopamine receptoren in de hersenen psychotische symptomen kan doen afnemen (zoals pijnstillers pijn verminderen). Dit is een van de meest consistente bevindingen bij psychose, ofschoon het effect nogal aspecifiek is, het heeft een beperkt of geen enkel effect op andere symptomen en gaat gepaard met ernstige bijwerkingen (Li e.a. 2016). Verder kan de balans tussen de hormonen oxytocine (geassocieerd met gehechtheid en het ontstaan van de band tussen moeder en kind) en testosteron (geassocieerd met onder andere naar buiten gericht gedrag), die beide gerelateerd zijn aan dopamine (Van Anders e.a. 2011), verstoord raken bij een psychose (Crespi 2015), hetgeen kan wijzen op een relatie met sociale interactie.

Omgeving

Ofschoon we aan de hand van Plessner hebben betoogd dat fundamentele thuisloosheid en de daarmee gepaard gaande vervreemding integraal onderdeel uitmaken van de menselijke staat en wij psychotische symptomen als een natuurlijke beschermende reactie zien, kan dit pathologisch worden wanneer additionele factoren tot ontregeling leiden en de vervreemding gaat domineren. Onderzoek gericht op belastende omgevingsfactoren liet een verhoogd risico op psychose zien bij mensen met vroegkinderlijk trauma en/of recente negatieve levensgebeurtenissen (Isvoranu e.a. 2017), na immigratie, vooral wanneer iemand in een buurt woont met weinig anderen uit zijn cultuur (Veling e.a. 2008), en bij opgroeien in een omgeving met een hoge mate van urbanisering (Pedersen & Mortensen 2001). Frappant genoeg lijken al deze omgevingsfactoren gerelateerd aan sociale uitsluiting of vervreemd zijn van een groep. Daarnaast werd onlangs een overzicht geboden van de relatie tussen sociale uitsluiting en dopamine mechanismen bij psychose door Selten e.a. (2017).

Verminderde mentale conditie

Verschillende cognitieve problemen die wijzen op een verminderde mentale conditie zijn geassocieerd met een verhoogd risico op psychose. Denk bijvoorbeeld aan verminderde sociale vaardigheden (Piskulic e.a. 2016), lager IQ, in het bijzonder executief functioneren (Keefe 2006), en een hogere stressgevoeligheid (Lardinois e.a. 2011). Verder is een verband gevonden tussen slapeloosheid en slaapstoornissen, met hun negatieve effect op hersenfunctioneren, en het voorkomen van hallucinaties in de algemene bevolking (Sheaves e.a. 2016), groepen met een verhoogd risico en eerste episode fasen van psychose (Zanini e.a. 2013).

Discussie en conclusies

Aspecten van evolutionaire adaptatie

In het verlengde van eerder genoemde onderzoeksbevindingen kan psychose worden opgevat als een natuurlijk afweermechanisme dat nodig is om als individu of groep te overleven onder specifieke sociale omstandigheden (zoals eerder gesuggereerd door Cougnard e.a. [2007])

Denkend aan de meest prominente psychosesymptomen (paranoïde wanen, stemmen horen, zich vervreemden van anderen, het verhoogd belang toekennen aan details en waarnemingen), lijkt een psychose een complexe ontregeling in te houden van het hogere abstracte denken, met gevolgen voor sociale interacties en de waarneming van de buitenwereld in relatie tot innerlijke gedachten en gevoelens. De (zelf)bewuste geest is op een bepaalde manier ‘hyperbewust’ (Clemmensen e.a. 2014). De vraag is in welke levensfase deze psychotische symptomen (in milde of gereguleerde vorm) een functionele geestesgesteldheid kunnen zijn.

Bij mensen is de ontwikkeling van vroege jeugd naar volwassenheid relatief lang. Tot de leeftijd van 4 à 6 jaar zijn kinderen fysiek en emotioneel afhankelijk van hun ouders en nadien duurt de rijping van de hersenen tot tenminste de leeftijd 20 à 23 jaar. In de vroege jeugd maken kinderen gebruik van de emoties van hun ouders om hun gedrag te reguleren en in nieuwe situaties het onderscheid tussen veilig en gevaarlijk te leren kennen. Dit wordt ‘social referencing’ genoemd. Deze vorm van sociaal leren is van wezenlijk belang voor de aanpassing aan de omgeving (Boyer & Bergstrom 2011). In de leeftijd van 6 tot 12 jaar ontwikkelt zich de verbale intelligentie, met een toenemend vermogen tot het leren van feiten, en een elementair begrip van taal, patronen en logica. In de adolescentie ontwikkelen zich met name de niet-verbale intelligentie en de executieve functies van de hersenen, met een toenemend vermogen tot abstract denken, planning, reguleren, inhiberen en zelfreflectie (Millan e.a. 2016). Executief functioneren is ook geassocieerd met sociale competentie (Wynn & Coolidge 2011). De adolescent bereidt zich voor op het verlaten van de veilige thuisomgeving om de wereld in te gaan en een eigen gezin te stichten. In deze nieuwe omgeving moet je ontdekken welke plaatsen veilig zijn en welke niet, welke mensen je wel of niet kunt vertrouwen, welke tekenen en signalen van belang zijn en welke je kunt negeren. Bij zijn aanpassing aan de nieuwe omgeving kan de adolescent alleen afgaan op eerdere ervaringen. Het steeds meer waarnemen van tekens en details zal eerdere ervaringen, gesprekken en gevoelens van thuis oproepen, goede of slechte, positieve of negatieve. Je kunt iemand beter niet op het eerste gezicht vertrouwen, en je moet tegelijkertijd met nieuwe patronen rondom vertrouwd raken.

Deze fase, waarin de adolescent zich een sociale buitenstaander voelt, heeft tijd nodig en is stressvol (Shah e.a. 2016). Het zou goed kunnen dat trekken als ‘paranoïde’ zijn, hyper-alert zijn, je anders voelen, hypersensitief zijn (Walker e.a. 2008), minder diep slapen met de helft van je hersenen nog gericht op de nieuwe omgeving (Tamaki 2016), het interpreteren van tekens en details als ‘echo’s uit het verleden’ en het ervaren van innerlijke waarnemingen (Mascalzoni 2013), de beste overlevingsstrategie bieden in deze compleet nieuwe wereld, waarin je ook nog een partner of vrienden moet zien te vinden. Je kunt maar beter niet zo naïef zijn mensen snel te vertrouwen. ‘Psychose’ kan, zo bezien, een functioneel en natuurlijk afweermechanisme zijn bij het uit huis gaan, je eigen leven beginnen en tegelijkertijd het risico beteugelen van omgaan met verkeerde, potentieel gevaarlijke mensen. Wanneer deze natuurlijke reactie op een nieuwe omgeving te extreem of onbeheersbaar wordt, is zij niet langer functioneel. Daarom moet de psychotische reactie ook worden gereguleerd en geïnhibeerd om in evenwicht te blijven. Het regulerende en inhiberende systeem hiervoor zou het aanpassingsvermogen en de aanpassingssnelheid aan de nieuwe omgeving kunnen zijn. Om zich te kunnen aanpassen, moet iemand beschikken over cognitieve flexibiliteit en het vermogen vlot mentaal te kunnen schakelen, goede sociale vaardigheden en competentie, en een basaal gevoel van veiligheid met betrouwbare relaties en omgevingen (Boyer & Bergstrom 2011). Cognitieve flexibiliteit, mentaal schakelen, executief functioneren, en sociale vaardigheden blijken vaak aangetast bij psychotische stoornissen (Sitskoorn e.a. 2004). Deze onderliggende kwetsbaarheid kan leiden tot onbeheersbare psychotische symptomen. Vroege traumatische of stressvolle ervaringen en het opgroeien in een stedelijke omgeving hebben een negatief effect op het gevoel van basale veiligheid en aanpassing aan de omgeving (Berry e.a. 2007). Het toegenomen risico op psychose na immigratie kan ook vanuit dit perspectief worden verklaard, omdat immigratie een extreme omgevingsverandering behelst. Wanneer het vermogen tot adaptatie niet volledig is ontwikkeld hoeft er nog geen psychotische ontregeling in de eigen cultuur op te treden, maar wel wanneer de omgevingsverandering immens is.  Samenvattend, psychose als normaal verschijnsel kan problematisch worden wanneer hogere cognitieve functies, zoals executief functioneren, sociale competentie, bewustzijn/zelfreflectie, en/of abstract denken niet stevig zijn ontwikkeld, waarbij aanpassingsmoeilijkheden zullen ontstaan wanneer iemand een sociale buitenstaander is. Het natuurlijke afweermechanisme is ontregeld door een gebrek aan (vroeg ontwikkelde) aanpassingsvaardigheden. Elke (stressvolle) verandering in de omgeving of het hormonale/ neurotransmitter evenwicht (een relatie verbreken, uithuisgaan om te studeren, verliefd worden, gepest worden, enzovoort) die leidt tot een gevoel van sociale uitsluiting, kan het psychotische afweermechanisme triggeren dat noodzakelijk is om te overleven in deze vreemde situatie, echter zonder het te tijdig te kunnen inhiberen en zich adequaat aan te passen aan de nieuwe situatie (Howes & Murray 2014).

Toekomstige ontwikkelingen

De wetenschap dat psychotische symptomen op zichzelf geen pathologische ervaring zijn, kan bij mensen gevoelens van onbegrip en angst verminderen en kan bijdragen aan het samen opstellen van een verklaringsmodel door patiënt en professional, dat positieve effecten heeft voor herstel en het verminderen van stigma (Carter e.a 2016). Het maakt de arts-patiëntrelatie ook gelijkwaardiger. Wanneer psychotische symptomen worden uitgelegd als een natuurlijk afweermechanisme dat ontregeld is geraakt, kan de behandeling zich richten op het versterken van de onderliggende kwetsbaarheid en het herwinnen van cognitieve controle in plaats van het genezen van psychotische symptomen. Interventies die hogere cognitieve functies trainen, stress verminderen of zelfbewustzijn vergroten, kunnen mensen met een psychose helpen weer controle van binnenuit te verwerven (Basset 2003). Antipsychotische medicatie kan behulpzaam zijn bij het van buitenaf reguleren of inhiberen van de psychotische afweermechanismen. Het doel van de medicatie is niet langer het geheel wegnemen van psychotische symptomen, maar ze terug te brengen tot een niveau waarop de patiënt ermee kan leven en omgaan in het normale functioneren. Het belangrijkste focus zal zijn het evenwicht te herstellen tussen de veranderingen die het leven met zich brengt en de aanpassingen daaraan. Interventies die de omgeving meer voorspelbaar en minder uitdagend maken, interventies die een positieve ouder-kindrelatie bevorderen of interventies die iemands sociale netwerk vergroten om zo sociale stress te beperken, kunnen eveneens het risico op ontregeling terugbrengen (Bentley 2016). Dit soort interventies zal bijdragen aan gevoelens van competentie en autonomie (Cooke 2016).

Literatuur

Basset T. Psychosis Revisited: a Workshop for Mental Health Workers. Brighton: Pavilion; 2003.

Beck AT, Bredemeier KA. Unified model of depression: integrating clinical, cognitive, biological, and evolutionary perspectives. Clin Psychol Sci. 2016; 4: 1–24.

Belsky J, Jonassaint C, Pluess M, Stanton M, Brummett B, Williams R. Vulnerability genes or plasticity genes? Mol Psychiatry 2009; 14: 746–54

Bentley E, Millman ZB, Thompson E, Demro C. High-risk diagnosis, social stress, and parent-child relationships: a moderation model. Schizophrenia Res. 2016; 174: 65–70.

Berry K, Band R, Corcoran R, Barrowclough C, Wearden A. Attachment styles, earlier interpersonal relationships and schizotypy in a non-clinical sample. Psychol Psychother. 2007; 80: 563–76.

Boyer P, Bergstrom B. Threat-detection in child development: an evolutionary perspective. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35: 1034–41.

Carter L, Read J, Pyle M, Morrison AP. The impact of causal explanations on outcome in people experiencing psychosis: a systematic review. Clin Psychol Psychother. 2016; 24: 332–47.

Clemmensen L, van Os J, Skovgaard AM, Væver M, Blijd-Hoogewys EMA, Bartels-Velthuis AA, e.a. Hyper-theory-.of-mind in children with psychotic experiences. PLoS ONE 2014; 9: e113082.

Cooke A. Changing society’s whole approach to psychosis. J Mental Health 2016; 25: 287–90.

Cougnard A, Marcelis M, Myin-Germeys I, De Graaf R, Vollebergh W,Krabbendam L, e.a. Does normal developmental expression of psychosis combine with environmental risk to cause persistence of psychosis? A psychosis proneness-persistence model. Psychol Med. 2007; 37: 513–28.

Crespi BJ. Oxytocin, testosterone, and human social cognition. Biol Rev Camb Philos Soc. 2015; 91: 390–408.

De Mul J. Artificial by nature. An introduction to Plessner’s philosophical anthropology. In: De Mul J. editor. Plessner’s Philosophical Anthropology. Perspectives and Prospects. Amsterdam/Chicago: Amsterdam University Press/Chicago University Press. 2014; p. 11–37.

Fuchs T, Rohricht F. Schizophrenia and intersubjectivity. An embodied and enactive approach to psychopathology and psychotherapy. Philos Psychiatry Psychol. 2017; 24: 127–42.

Goekoop R, Goekoop JG. A network view on psychiatric disorders: network clusters of symptoms as elementary syndromes of psychopathology. PLoS ONE 2014; 9:e112734.

Howes OD, Murray RM. Schizophrenia: an integrated sociodevelopmental-cognitive model. Lancet 2014; 383: 1677–87.

Isvoranu AM, Boyette, L.-L., Wigman JTW, Vinkers CH, Borsboom D, Group Investigators. A network approach to psychosis: pathways between childhood trauma and psychotic symptoms. Schizophrenia Bull. 2017; 43: 187-96.

Kapur S. Looking for a “biological test” to diagnose schizophrenia. Are we chasing red herrings? World Psychiatry 2011; 10: 32.

Keefe RS. A longitudinal study of neurocognitive function in individuals at-risk for psychosis. Schizophrenia Res. 2006; 88: 26–35.

Keller MC, Miller G. Resolving the paradox of common, harmful, heritable mental disorders: which evolutionary genetic models work best? J Behav Brain Sci. 2006; 29: 385–404.

Lardinois M, Lataster T, Mengelers R, van Os J, Myin-Germeys I. Childhood trauma and increased stress sensitivity in psychosis. Acta Psychiatr Scandinavica 2011; 123: 28–35.

Li P, Snyder GL, Vanover KE. Dopamine targeting drugs for the treatment of schizophrenia: past, present and future. Curr Top. Med Chem. 2016; 16: 3385–403.

Linscott RJ, van Os J. An updated and conservative systematic review and meta-analysis of epidemiological evidence on psychotic experiences in children and adults: on the pathway from proneness to persistence to dimensional expression across mental disorders. Psychol Med. 2012; 43: 1133–49.

Mascalzoni E, Regolin L, Vallortigara G, Simion F. The cradle of causal reasoning: newborns’ preference for physical causality. Dev Sci. 2013; 16: 327–35.

Medema S, Mocking RJT, Koeter MWJ, Vaz FM, de Haan, L, van Beveren NJM, e a. Levels of red blood cell fatty acids in patients with psychosis, their unaffected siblings, and healthy controls. Schizophrenia Bull. 2016; 42: 358–68.

Millan MJ, Andrieux A, Bartzokis G, Cadenhead K, Dazzan P, Fusar-Poli P, e. a. Altering the course of schizophrenia: progress and perspectives. Nat Rev Drug Discov. 2016; 15: 485–515.

Murphy E, Benítez - Burraco A. Bridging the gap between genes and language deficits in schizophrenia: an oscillopathic, approach. Front Hum Neurosci. 2016; 10: 422.

Pedersen CB, Mortensen PB. Evidence of a dose-response relationship between urbanicity during upbringing and schizophrenia risk. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 1039–46.

Piskulic D, Cadenhead KS, Cannon TD, Cornblatt BA, McGlashan TH, Addington J. Social cognition over time in individuals at clinical high risk for psychosis: findings from the NAPLS-2 cohort. Schizophrenia Res. 2016; 171: 176–81.

Plessner H. Die Stufen des Organischen und der Mensch. Berlin; New York, NY: de Gruyter; 1975.

Power RA, Kyaga S, Uher R. Fecundity of patients with schizophrenia, autism, bipolar disorder, depression, anorexia nervosa, or substance abuse vs their unaffected siblings. JAMA Psychiatry 2013; 70: 22–30.

Selten, J.-P., Booij J, Buwalda B, Meyer-Lindenberg A. Biological mechanisms whereby social exclusion may contribute to the etiology of psychosis: a narrative review. Schizophrenia Bull. 2017; 43: 287–92.

Shah JL, Chakravarty M, Joober R, Lepage M. Dynamic endophenotypes and longitudinal trajectories: capturing changing aspects of development in early psychosis. J Psychiatry Neurosci. 2016; 41: 148–51.

Sheaves B, Bebbington PE, Goodwin GM, Harrison PJ, Espie CA, Foster RG, e. a. Insomnia and hallucinations in the general population: findings from the 2000 and 2007 British psychiatric morbidity surveys. Psychiatry Res. 2016; 241: 141–6.

Sitskoorn MM, Aleman A, Ebisch SJ, Appels MC, Kahn RS. Cognitive deficits in relatives of patients with schizophrenia: a meta-analysis. Schizophrenia Res. 2004; 71: 285–95.

Srinivasan S, Bettella F, Mattingsdal M. Genetic markers of Human evolution are enriched in schizophrenia. Biol Psychiatry 2015; 80: 284–92.

Sullivan PF, Daly MJ, O’Donovan M. Genetic architectures of psychiatric disorders. The emerging picture and its implications. Nat Rev Genet. 2012; 13: 537–51.

Tamaki M, Bang JW, Watanabe T. Night watch in one brain hemisphere during sleep associated with the first-night effect in humans. Curr Biol. 2016; 26: 1190–4.

Uher R. The role of genetic variation in the causation of mental illness: an evolution-informed framework. Mol Psychiatry 2009; 14: 1072–82.

Van Anders SM, Goldey KL, Kuo PX. The Steroid/Peptide theory of social bonds: integrating testosterone and peptide responses for classifying social behavioral contexts. Psychoneuroendocrinology 2011; 36:1265–75.

Van Dongen, J, Boomsma DI. The evolutionary paradox and the missing heritability of schizophrenia. Am J Med Genet Part B 2013; 162B: 122–36.

Veling W, Susser E, van Os J, Mackenbach JP, Selten JP, Hoek HW. Ethnic density of neighborhoods and incidence of psychotic disorders among immigrants. Am J Psychiatry 2008; 165: 66–73.

Verdoux H, van Os J, Maurice-Tison S, Gay B, Salamon R, Bourgeois M. Is early adulthood a critical developmental stage for psychosis proneness? A survey of delusional ideation in normal subjects. Schizophrenia Res. 1998; 29: 247–54

Walker E, Mittal V, Tessner K. Stress and the hypothalamic pituitary adrenal axis in the developmental course of schizophrenia. Ann Rev Clin Psychol. 2008; 4: 189–216.

Wynn T, Coolidge FL. The implications of the working memory model for the evolution of modern cognition. Int J Evol Biol. 2011; 1-12.

Zanini M, Castro J, Coelho FM, Bittencourt L, Bressan RA, Tufik S, e. a. Do sleep abnormalities and misaligned sleep/circadian rhythm patterns represent early clinical characteristics for developing psychosis in high risk populations? Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37: 2631–7.